1983年進入小百花越劇團。1982年越劇《五女拜壽》搬上銀幕是她從舞臺走向更絢麗的銀幕生涯的好機遇。

在長影拍《五女拜壽》時，她同時又拍攝了《美麗的囚徒》，這兩部片子是她走向銀幕的開始。

1989年因參演電視劇《楊乃武與小白菜》，被觀眾關(guān)注，之后一直以“小白菜”稱呼。1989年主演電影版的《紅樓夢》，飾演多愁善感林黛玉。

2000年在電視劇《福祿雙全》里扮演了一個性格似火的女主角。2002年王志文、許晴、巍子、陶慧敏等明星參演的20集電視連續(xù)劇《DA師》。2003年榮獲江蘇省十大杰出青年，江蘇省新長征突擊手稱號。

2004年榮立二等功。2004年參演電視劇《追日》，陶慧敏在劇中塑造了一名全新的女軍人形象。2004年參演的話劇《虎踞鐘山》正式入圍2003―2004年度國家舞臺藝術(shù)精品工程初選劇目。

2006年10月28日晚，出席第十五屆中國金雞百花電影節(jié)頒獎典禮活動。

2007參演電視劇《霓虹燈下的哨兵》，一直以正面形象出現(xiàn)的陶慧敏首次以反派角色的特務(wù)曲曼麗形象出鏡。2008年主演電視劇《古堡情事》，在劇中扮演的女主角艾艾。

2009年3月陶慧敏、高昊領(lǐng)銜主演的現(xiàn)代家庭苦情劇《情之債》，在劇中與高昊在劇中飾演一對苦命母子。2009年主演環(huán)保事業(yè)題材電視劇《人民利益》，飾演一位“賢內(nèi)助”。2009年12月9日，由林永健、戴嬌倩、陶慧敏主演的《戰(zhàn)地浪漫曲》在天津衛(wèi)視全國首播。

2010年陳鍵鋒、佟麗婭、黃文豪等主演出席電視劇《煙雨斜陽》在南京舉行開播發(fā)布會。2010年加盟《衣被天下》，傾情演繹單親媽媽。

2011年應(yīng)制作人李湘邀請在《一不小心愛上你》中再度"苦情"，飾演家境貧寒的媽媽萬紅霞，與翁虹，張翰，江鎧同等一眾偶像劇演員對戲，而這也是陶慧敏首次參與演出青春偶像劇。2011年主演電影《媽媽們的青春往事》。陶慧敏挑梁出演女一號。2011年與馮紹峰、楊冪、遲帥合作出演國際時尚都市劇《命運交響曲》，在劇中出演安琪（楊冪飾）、安娜（郭珍霓飾）兩姐妹的母親“郝星雨”。2011年8月10日簽約吉林加一土產(chǎn)有限公司，成為加一有機人參形象代言人。

2012年主演電視劇《幸福綻放》，飾演祁母。2012年出演的都市情感倫理劇《真愛無敵》，在劇中飾演一個很愛發(fā)飆、喝酒的媽媽。2012年陶慧敏到訪深圳衛(wèi)視《大牌生日會》。

2013年主演電視《一飛沖天》，飾演鄭正。2013年參演的電視劇《江湖正道》在遼寧、四川、吉林三大衛(wèi)視黃金檔熱播，飾演牛桂花。2013年參演家庭倫理劇《有你才幸福》，飾演京劇票友宋茹君。2013年陶慧敏、田小潔在邀約之下為《愛情最美麗》劇組的開場客串，演繹馬錦魁與牛美麗的前度故事。

2014年3月29日陶慧敏領(lǐng)銜主演的勵志電影《抱養(yǎng)奇緣》在山西開機。影片中陶慧敏一改以往的溫婉形象，不僅要扮老還要扮丑，出演一個百般刁難、蠻不講理的農(nóng)村婦女葉蘭。2014年4月與陳冠霖、萬美汐、毛曉彤等主演諜戰(zhàn)大戲《代號九耳犬》，飾演一位來中國尋子的日本母親。2014年參演家庭情感輕喜劇《家宴》，劇中陶慧敏與王全有攜手譜寫了一段跨越三十年的“傾世絕戀”。